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导读
引用
Read, A., & Donnai, D. (2020). New Clinical Genetics: A Guide to Genomic Medicine (4th ed.). Scion Publishing.
章节概要
第4版共468页，印刷版有14章，另有一个可在线免费获取的第15章。每章都以学生可能提出的一个问题为题，除最后一章外，各章都遵循书中"How to use this book"一节所说明的同一结构：学习要点；虚构家庭的病例（作者称这些病例基于他们与真实家庭打交道的长期经验）；汇集所需方法和概念的"Science toolkit"；推进病例的"Investigations of patients"；进一步展开科学内容的"Going deeper"；疾病专栏；参考文献和有用的网站；以及自测题，书中只给提示而不给答案。26个家庭病例贯穿全书，每个病例的页边都标出其故事后续出现的页码：例如Ashton家族在第3、4、6和14章再次出现。
第1章：从家族史中能了解到什么？
全书以六个家庭开篇。科学部分说明如何采集家族史和绘制系谱，总结单基因性状的遗传方式，并解释外显率、表现度、较少见的遗传方式以及嵌合现象。疾病专栏为1型神经纤维瘤病。
第2章：如何研究患者的染色体？
讨论染色体的研究方法、异常的命名法、数目异常综合征、复发性微缺失以及细胞分裂中染色体的行为。"Going deeper"讨论拷贝数变异，平衡与不平衡、先天与嵌合异常；疾病专栏为Williams–Beuren综合征。
第3章：基因如何发挥作用？
分子基础：核酸、外显子与内含子、剪接、翻译与遗传密码，并以胶原蛋白生物合成为实例。深入部分讨论转录调控、人类基因组、非编码DNA以及Ensembl基因组浏览器的用法；疾病专栏为RAS通路疾病（RASopathies）。
第4章：如何研究患者的DNA？
基于杂交的检测（Southern印迹、限制性内切酶、凝胶电泳）和聚合酶链反应，并分别应用于病例。随后是定量PCR、染色体涂染以及RNA和蛋白质检测，疾病专栏讨论核苷酸重复扩增所致的疾病。
第5章：如何检查患者DNA中的基因突变？
检测特定变化和扫描整个基因的方法、Sanger测序和二代测序，以及变异的命名法。学习要点包括判读简单的Sanger测序图，以及判断何时检测单一变化、一个基因、一组基因、外显子组或全基因组。疾病专栏为心律失常性猝死综合征。
第6章：突变会造成什么？
变异的类型，从整个基因的缺失到剪接和翻译错误，然后是功能丧失与功能获得、显性与隐性、基因型–表型相关（以FGFR基因为例）以及突变如何产生。疾病专栏为嵌合现象。
第7章：癌症是遗传的吗？
前言说明，本版将这一章提前，使其紧接在引入功能丧失与功能获得概念的第6章之后。本章讨论作为体细胞进化的癌症、癌基因与抑癌基因、错配修复以及癌症的多阶段发生，继而讨论BRCA1/2风险评估、液体活检、多组学和基于基因组的肿瘤分类。疾病专栏为慢性髓系白血病。
第8章：研究人员如何找出孟德尔疾病的基因？
找到致病基因的各种途径，从基因产物和染色体异常到定位克隆、纯合性定位以及外显子组或基因组测序，并说明如何证明某一变异导致某种表型。疾病专栏介绍Deciphering Developmental Disorders研究。
第9章：为什么有些疾病常见而另一些罕见？
面向临床的群体遗传学：Hardy–Weinberg定律与携带者风险、杂合子优势与奠基者效应、近亲婚配，以及遗传病能否被消除。
第10章：基因如何影响我们的代谢、药物反应和免疫系统？
并列讨论先天性代谢缺陷、药物遗传学和免疫遗传学；疾病专栏介绍剪接体疾病。
第11章：基因如何被调控？
表观遗传学：X染色体失活、基因组印记、DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质构象，最后讨论表观遗传效应在多大程度上解释个体差异，疾病专栏为染色质疾病。
第12章：筛查在什么情况下有用？
筛查与诊断性检测的区别，何时、对谁以及如何筛查，三体的产前筛查，英国国家筛查委员会的标准，偶然发现，"生活方式"基因检测，以及无创产前检测。
第13章：我们应当检测常见病的遗传易感性吗？
遗传度、连锁与关联的区别、全基因组关联研究、效应量和ROC曲线，然后讨论为何GWAS几乎没有产生有临床用处的信息、"缺失的遗传度"以及多基因风险评分。疾病专栏为孤独症谱系障碍。
第14章：遗传病家庭可以获得哪些临床服务？
唯一一章没有开篇病例，并在本版中大幅扩充。内容包括转诊原因、诊断与畸形学、预测性检测和产前检测、植入前诊断、遗传咨询与贝叶斯风险估计、管理与治疗（基因治疗、脊髓性肌萎缩症、肿瘤免疫治疗）、全部26个病例的结局，以及遗传服务角色的演变。
第15章：如何利用连锁分析定位致病基因
仅在线提供的一章：前言解释说，连锁分析如今已基本被测序取代，为保持印刷版篇幅不变而移至线上。
核心概念
第1–3章：遗传、染色体与基因
- 外显率与表现度：某一基因型是否表现出来以及表现的强弱，是解读系谱时的两大陷阱。
- 拷贝数变异：DNA片段的缺失和重复，是复发性微缺失综合征的基础。
第4–6章：DNA检测与变异解读
- PCR与杂交：检查患者DNA中选定片段的两种基本方法。
- 二代测序：大规模并行测序，使基因组合、外显子组和基因组检测成为常规。
- 功能丧失与功能获得：解释突变显性与隐性效应的区分。
第7–11章：癌症、基因发现、群体、代谢与调控
- 癌基因与抑癌基因：其激活或丧失推动癌症多阶段发生的基因。
- Hardy–Weinberg分布：等位基因频率与携带者风险之间的联系。
- 药物遗传学：药物反应的遗传差异。
- 基因组印记：取决于亲本来源的基因表达。
第12–15章：筛查、常见病与服务
- 筛查与诊断：识别高风险人群的检测，与确立诊断的检测相区别。
- 多基因风险评分：许多常见变异的综合效应，正开始成为临床工具。
- 贝叶斯风险计算：根据附加信息修正遗传风险。
评析
优点
- 贯穿全书的病例。 每引入新方法，同样的家庭便再次出现，学生因此可以追踪每个家庭的诊断，从家族史到染色体、DNA检测，再到第14章的管理。
- 每章两种学习路径。 作者建议一种以问题为导向的路径（阅读病例和检查部分，把科学部分当作参考资料），或一种更偏讲授式的路径（阅读Science toolkit和Going deeper）。
- 学习要点与课程大纲挂钩。 学习要点的选择覆盖了美国人类遗传学会的课程大纲和英国NHS遗传教育中心的能力要求。
- 针对基因组医学更新。 第4版增加了多基因风险评分、无创产前检测、伴随诊断、液体活检、植入前诊断以及二代测序和外显子组测序的常规应用，并大幅扩充了遗传服务一章。
- 促使思考的习题。 自测题有意只给提示，不给答案。
局限
- 并非疾病目录。 作者声明本书不是诊断手册，并不打算描述所有主要的孟德尔疾病和染色体病；具体疾病请读者查阅OMIM。
- 只有提示，没有答案。 自学的学生可能会因缺少详细答案而感到困扰；出版社引用的一则读者评论也指出了这一点。
- 连锁分析移至线上。 课程中需要连锁分析的读者必须使用在线章节。
- 部分内容采用英国框架。 筛查标准依照英国国家筛查委员会，遗传服务也以英国的做法为基础来描述，其他地区的读者应核对当地的安排。
在课程中的定位
本书是医学遗传学课程中两本简短入门书之一，是讲授原理的那一本。另一本是 Clinical Genetics and Genomics at a Glance：按系统编排、逐一介绍疾病的简短图解章节参考书，附有遗传、检测和咨询的简要导论。Read和Donnai通过病例建立理解，更适合作为第一本书；At a Glance一书则适合查阅实习中遇到的疾病。
Emery's Elements of Medical Genetics and Genomics 和 Thompson & Thompson Genetics and Genomics in Medicine 是篇幅更长、讲解类似原理的完整教科书。Harper's Practical Genetic Counselling 延伸了第14章关于风险估计和遗传咨询的内容，Strachan和Read的 Human Molecular Genetics 则是第3–8章和第11章分子科学内容的进阶读物。
如何使用本书
Scion把本书介绍为医学生的教科书，也是遗传咨询师、医师助理、临床遗传学家、护理遗传学专家以及医学相关专业学生的指南。基础细胞生物学知识有帮助，但第3章从头讲解基因如何发挥作用。
实用的学习计划：
- 按顺序阅读第1–6章。 这几章建立起其余内容所依赖的工具：系谱、染色体、基因结构、DNA检测、测序以及突变的影响。
- 选择一条路径。 采用问题导向学习时，借助页边的页码提示追踪一个病例；在讲授式课程中，阅读Science toolkit和Going deeper部分，把病例当作例子。
- 然后按主题选读。 肿瘤遗传学读第7章，群体遗传学和筛查读第9章和第12章，药物遗传学读第10章，表观遗传学和常见病读第11章和第13章。第8章和在线的第15章适合对研究感兴趣的学生。
- 最后读第14章， 这一章把全部26个病例汇总起来。
- 利用习题和OMIM。 先尝试自测题再看提示，并查阅书中为每种疾病给出的OMIM编号。