New Clinical Genetics: A Guide to Genomic Medicine（新臨床遺伝学：ゲノム医療ガイド）

引用

Read, A., & Donnai, D. (2020). New Clinical Genetics: A Guide to Genomic Medicine (4th ed.). Scion Publishing.

章の要約

第4版は468ページで、印刷された14章に加え、オンラインで無料公開されている第15章がある。各章は学生が抱きそうな問いの形で立てられ、最後の章を除くすべての章が、本書の「How to use this book」の節で説明される同じ型に従う。学習目標、架空の家族の症例（著者によれば、実際の家族との長い経験に基づく）、必要な方法と概念をまとめた「Science toolkit」、症例を先へ進める「Investigations of patients」、科学をさらに展開する「Going deeper」、疾患ボックス、参考文献と有用なウェブサイト、そして自己評価問題である。自己評価問題には解答ではなくヒントだけが示される。26の家族の症例が本書全体を通じて展開し、各症例の欄外には物語が続くページが示されている。たとえばAshton家は第3、4、6、14章に再び登場する。

第1章：家族歴から何がわかるか

六つの家族で本書は始まる。科学の節では、家族歴の聴取と家系図の描き方を示し、単一遺伝子形質の遺伝形式をまとめ、浸透率、表現度、まれな遺伝形式、モザイクを説明する。疾患ボックスは神経線維腫症1型である。

第2章：患者の染色体はどのように調べられるか

染色体の調べ方、異常の命名法、数的異常の症候群、反復性微細欠失、細胞分裂における染色体の振る舞いを扱う。Going deeperではコピー数多型、均衡型・不均衡型、構成的・モザイク型の異常を扱い、疾患ボックスはWilliams–Beuren症候群である。

第3章：遺伝子はどのように働くか

分子の基礎として、核酸、エクソンとイントロン、スプライシング、翻訳と遺伝暗号を扱い、コラーゲンの生合成を具体例とする。発展の節では転写制御、ヒトゲノム、非コードDNA、Ensemblゲノムブラウザの使い方を扱い、疾患ボックスはRAS関連疾患（RASopathies）である。

第4章：患者のDNAはどのように調べられるか

ハイブリダイゼーションに基づく検査（サザンブロット、制限酵素、ゲル電気泳動）とポリメラーゼ連鎖反応を扱い、それぞれを症例に適用する。続いて定量PCR、染色体ペインティング、RNAとタンパク質の検査を扱い、疾患ボックスは伸長する塩基反復による疾患である。

第5章：患者のDNAの遺伝子変異はどのように確認するか

特定の変化を検出する方法と遺伝子を走査する方法、サンガー法と次世代シーケンシング、バリアントの命名法を扱う。学習目標には、単純なサンガー法の波形を読むこと、そして一つの変化、一つの遺伝子、パネル、エクソーム、ゲノムのどれを検査すべきかを判断することが含まれる。疾患ボックスは突然不整脈死症候群である。

第6章：変異は何をもたらすか

遺伝子全体の欠失からスプライシングや翻訳の誤りまでのバリアントの種類、そして機能喪失と機能獲得、優性と劣性、遺伝型と表現型の相関（FGFR遺伝子を例とする）、変異がどのように生じるかを扱う。疾患ボックスはモザイクである。

第7章：がんは遺伝するのか

はしがきによれば、機能喪失と機能獲得が導入される第6章の直後に来るよう、この版で前に移された章である。体細胞進化としてのがん、がん遺伝子とがん抑制遺伝子、ミスマッチ修復、がんの多段階発生を扱い、さらにBRCA1/2のリスク評価、リキッドバイオプシー、マルチオミクス、ゲノムに基づく腫瘍分類に進む。疾患ボックスは慢性骨髄性白血病である。

第8章：研究者はメンデル遺伝病の遺伝子をどのように特定するか

遺伝子産物や染色体異常からポジショナルクローニング、自己接合性マッピング、エクソーム・ゲノムシーケンシングまでの疾患遺伝子への道筋と、バリアントが表現型を引き起こすことの示し方を扱う。疾患ボックスはDeciphering Developmental Disorders研究を紹介する。

第9章：なぜある疾患はよく見られ、ある疾患はまれなのか

臨床のための集団遺伝学として、Hardy–Weinberg則と保因者リスク、ヘテロ接合体の有利性と創始者効果、近親婚、そして遺伝病はなくせるのかという問いを扱う。

第10章：遺伝子は代謝、薬物反応、免疫系にどう影響するか

先天代謝異常、薬理遺伝学、免疫遺伝学を並べて扱う。疾患ボックスはスプライソソームの疾患である。

第11章：遺伝子はどのように制御されるか

エピジェネティクスとして、X染色体不活性化、ゲノムインプリンティング、DNAメチル化、ヒストン修飾、クロマチン構造を扱い、エピジェネティックな効果が個人差をどこまで説明するかという問いと、クロマチン病の疾患ボックスで終わる。

第12章：スクリーニングはいつ有用か

スクリーニングと診断検査の違い、いつ・誰を・どのようにスクリーニングするか、トリソミーの出生前スクリーニング、英国全国スクリーニング委員会の基準、偶発的所見、「ライフスタイル」遺伝学的検査、非侵襲的出生前検査を扱う。

第13章：よくある疾患への遺伝的感受性を検査すべきか

遺伝率、連鎖と関連の違い、ゲノムワイド関連解析、効果量とROC曲線を扱い、続いてGWASが臨床的に有用な情報をほとんど生まなかった理由、失われた遺伝率、ポリジェニックリスクスコアを論じる。疾患ボックスは自閉スペクトラム症である。

第14章：遺伝性疾患をもつ家族にはどのような臨床サービスがあるか

冒頭に症例がない唯一の章で、この版で大幅に拡充された。紹介の理由、診断と形態異常学（dysmorphology）、発症前検査と出生前検査、着床前診断、カウンセリングとベイズ的リスク推定、管理と治療（遺伝子治療、脊髄性筋萎縮症、がん免疫療法）、26症例すべての結末、そして遺伝医療サービスの役割の変化を扱う。

第15章：連鎖解析を使って疾患遺伝子をマッピングする方法

オンラインのみの章である。はしがきによれば、現在ではほぼシーケンシングに取って代わられた連鎖解析を、印刷版の分量を保つためにオンラインへ移した。

主要概念

第1〜3章：遺伝、染色体、遺伝子

• 浸透率と表現度：ある遺伝型が現れるかどうか、そしてどの程度強く現れるか。家系図を読むうえでの主な落とし穴の二つである。
• コピー数多型：DNA領域の欠失と重複で、反復性微細欠失症候群の背景にある。

第4〜6章：DNAの検査とバリアントの解釈

• PCRとハイブリダイゼーション：患者のDNAの選んだ領域を調べる二つの基本的な方法。
• 次世代シーケンシング：パネル、エクソーム、ゲノム検査を日常的なものにした超並列シーケンシング。
• 機能喪失と機能獲得：変異の優性・劣性の効果を説明する区別。

第7〜11章：がん、遺伝子の発見、集団、代謝、制御

• がん遺伝子とがん抑制遺伝子：その活性化または喪失ががんの多段階発生を推し進める遺伝子。
• Hardy–Weinberg分布：アレル頻度と保因者リスクを結びつける関係。
• 薬理遺伝学：薬物反応の遺伝的な違い。
• ゲノムインプリンティング：どちらの親に由来するかによって異なる遺伝子発現。

第12〜15章：スクリーニング、よくある疾患、サービス

• スクリーニングと診断：リスクの高い人を見つける検査と、診断を確定する検査の区別。
• ポリジェニックリスクスコア：多数の一般的なバリアントの効果を合わせたもので、臨床のツールになり始めている。
• ベイズ的リスク計算：追加の情報に照らして遺伝的リスクを見直すこと。

批判的分析

長所

• 本全体を貫く症例。 新しい方法が導入されるたびに同じ家族が再登場するので、学生は各家族の診断を、家族歴から染色体、DNA検査、そして第14章での管理まで追うことができる。
• 各章を通る二つの道筋。 著者は、問題基盤型の道筋（症例と検査の節を読み、科学の節を参考資料として使う）と、より講義型の道筋（Science toolkitとGoing deeperを読む）を提案している。
• カリキュラムと結びついた学習目標。 学習目標は、米国人類遺伝学会のカリキュラムと、英国NHS遺伝教育センターのコンピテンシーを網羅するよう選ばれている。
• ゲノム医療に合わせた改訂。 第4版では、ポリジェニックリスクスコア、非侵襲的出生前検査、コンパニオン診断、リキッドバイオプシー、着床前診断、次世代シーケンシングとエクソーム解析の日常的な利用が加わり、遺伝医療サービスの章が大きく拡充された。
• 考えさせる問題。 自己評価問題には、意図的に解答ではなくヒントが付されている。

短所

• 疾患のカタログではない。 著者は本書が診断マニュアルではなく、主なメンデル遺伝病と染色体異常のすべてを記述しようとはしていないと述べ、個々の疾患についてはOMIMを参照するよう読者に勧めている。
• 解答ではなくヒント。 独学の学生は詳しい解答がないことにもどかしさを感じるかもしれない。出版社が引用している読者レビューも同じ点を指摘している。
• 連鎖解析はオンラインへ。 講義で連鎖解析が必要な読者は、オンラインの章を使う必要がある。
• ところどころ英国式の枠組み。 スクリーニングの基準は英国全国スクリーニング委員会に従い、遺伝医療サービスは英国の実践に基づいて記述されているので、他の地域の読者は現地の体制を確認すべきである。

コースにおける位置づけ

本書は医学遺伝学コースにある二つの短い入門書の一つで、原理を教えるほうの本である。もう一つは Clinical Genetics and Genomics at a Glance で、個々の疾患を扱う短い図解の章を系統別に並べた参考書であり、遺伝、検査、カウンセリングへの簡単な導入が付いている。症例を通じて理解を積み上げるReadとDonnaiのほうが最初の一冊に向いており、At a Glanceの本は実習で出会った疾患を調べるための手引きである。

Emery's Elements of Medical Genetics and Genomics と Thompson & Thompson Genetics and Genomics in Medicine は、同様の原理をより詳しく扱う本格的な教科書である。Harper's Practical Genetic Counselling は第14章のリスク推定とカウンセリングの内容を発展させ、StrachanとReadの Human Molecular Genetics は第3〜8章と第11章の分子科学を扱う上級の書である。

本書の使い方

Scionは本書を医学生のための教科書として、また遺伝カウンセラー、フィジシャン・アシスタント、臨床遺伝専門医、看護遺伝専門家、医療関連職の課程の学生のための手引きとして紹介している。基礎的な細胞生物学の知識は役立つが、遺伝子の働きについては第3章が初歩から扱っている。

実際的な学習計画：

• 第1〜6章を順に読む。 家系図、染色体、遺伝子の構造、DNA検査、シーケンシング、変異の影響という、残りのすべてが依拠する道具立てがここで築かれる。
• 道筋を選ぶ。 問題基盤型学習なら、欄外のページ参照を手がかりに一つの症例を追う。講義型の授業なら、Science toolkitとGoing deeperの節を読み、症例を例として使う。
• その後はテーマで選ぶ。 がん遺伝学なら第7章、集団遺伝学とスクリーニングなら第9章と第12章、薬理遺伝学なら第10章、エピジェネティクスとよくある疾患なら第11章と第13章である。第8章とオンラインの第15章は研究に関心のある学生に向く。
• 最後に第14章を読む。 26の症例すべてがここでまとめられる。
• 問題とOMIMを活用する。 自己評価問題はヒントを読む前に取り組み、各疾患に付されたOMIM番号を調べる。