01 / 導讀
導讀
引用
Wittrup, K. D., Tidor, B., Hackel, B. J., & Sarkar, C. A. (2020). Quantitative Fundamentals of Molecular and Cellular Bioengineering. MIT Press.
章節概要
全書共九章，正文約570頁。出版社介紹說，這是面向化學與生物工程師的一部著作，發展生物分子與細胞現象的動態模型：描述生物功能背後的分子與細胞事件，構建模型來研究這些事件，並通過例項說明如何用模型來設計和解釋實驗。內容從最小尺度走向細胞尺度，逐步增加複雜性，並注重對機理假說的實驗檢驗。大多數章節都有基於已發表研究論文的案例研究、延伸閱讀建議和習題。
第1章：Introduction to Biological Rate Processes（生物速率過程導論）
開篇一章（約27頁）說明速率過程模型的動機：什麼是生物速率過程，為什麼值得建立模型，如何構建機理模型，以及如何驗證模型。驗證部分點出了與實驗的一致性、與替代模型的比較、預測與可證偽性，以及引數敏感性分析。本章最後討論基本主題：穩態與平衡、擾動、速率形式，以及特徵時間與長度尺度。
第2章：Noncovalent Binding Interactions（非共價結合相互作用）
一個篇幅較長的章節（約80頁），涵蓋動力學速率常數、熱力學（狀態函式、自由能與標準態），以及對結合親和力的能量貢獻：靜電作用、氫鍵、範德華相互作用、疏水效應，以及形變能與熵。接著討論蛋白質結合介面與熱力學循環分析、環境對結合速率的影響（阿倫尼烏斯關係、過渡態理論、靜電效應），以及光與物質相互作用的測量，並有一節講熒光應用。本章包含四項案例研究。
第3章：Binding Equilibria and Kinetics（結合平衡與動力學）
繼第7章之後最長的一章（約100頁）。從單價結合等溫線和結合動力學開始，轉向多結合位點（獨立位點、協同性、親合力與有效濃度，以及細胞表面的二價結合）。後面各節涵蓋結合的測量方法（弛豫動力學、生物感測器、微孔板免疫測定、微流控測定、透析、光譜學、等溫滴定量熱法），並以模型對資料的擬合收尾：非線性最小二乘、擬合引數的置信區間和全域性擬合。
第4章：Enzyme Kinetics（酶動力學）
酶作為催化劑及其速率定律（米氏方程、雙底物動力學、底物抑制、協同酶、pH 與溫度效應），隨後是可逆抑制，包括藥理學抑制劑和緊密結合抑制劑。後面各節把動力學應用於訊號通路（酪胺酸激酶、G蛋白與G蛋白偶聯受體）、代謝（通量控制係數、基於約束的模型）和水解調節酶（半胱天冬酶、血液凝固級聯、細胞外金屬蛋白酶）。
第5章：Gene Expression and Protein Trafficking（基因表達與蛋白質運輸）
本章處理合成、降解與生長，包括生物合成中的純延遲，然後是蛋白質分選的區室模型，涉及受體—配體運輸和囊泡運輸。
第6章：Network Dynamics（網路動力學）
先講非線性動力學，再講開關與閾值（通過同源多聚化、分子滴定和零級效應產生的超敏感性，以及雙穩態開關）、適應（負回饋、非相干前饋和其他拓撲結構）和振盪，並以細胞週期和晝夜節律為例。
第7章：Population Growth and Death Models（種群生長與死亡模型）
最長的一章（約100頁）。從典型生長曲線開始，然後是細胞培養生長的限制、生物反應器（Monod 恆化器和補料分批發酵罐）、細胞與機體的死亡，以及區室生長模型，其中包括細胞週期模型、體內細胞群體、流行病與感染，以及混合群體。
第8章：Coupled Transport and Reaction（輸運與反應的耦合）
輸運對結合的影響、兩步結合、Smoluchowski 擴散極限與表面，隨後是組織穿透的標度分析、區室模型（質傳係數與藥代動力學模型），以及大分子擁擠。
第9章：Discrete Stochastic Processes（離散隨機過程）
泊松統計、隨機模擬（Gillespie 方法及其近似）、隨機基因表達、噬菌體感染中的隨機性、擴散與隨機遊走，以及組合生物資訊學。
核心概念
第1–3章：速率過程與結合
- 機理模型的構建與驗證：根據假設的機理建立模型並加以檢驗。
- 結合親和力、熱力學與動力學：非共價結合的平衡與速率描述。
- 協同性與親合力：多個結合位點的行為。
- 非線性最小二乘：帶置信區間的模型對資料擬合。
第4–6章：酶、表達與網路
- 米氏速率定律：基本的酶促速率表示式。
- 區室模型：把蛋白質分選與運輸視為相連的區室。
- 超敏感性、雙穩態、適應與振盪：網路動力學分析的行為。
第7–9章：種群、輸運與隨機性
- 生長曲線與恆化器：種群生長與生物反應器模型。
- 輸運與反應的耦合：輸運對結合的影響、標度分析與擁擠。
- Gillespie 模擬：精確的隨機模擬及其近似方法。
評析
優點
- 清晰的建模主線。 第1章闡述如何構建和驗證機理模型，後面各章在結合、酶、網路、種群、輸運和隨機事件中不斷回到這一過程。
- 來自文獻的案例研究。 第2至9章包含基於已發表論文的案例研究，從 Luria–Delbrück 的細菌突變研究（1943年）到2017年關於由序列協變預測突變效應的研究，把模型與實驗聯絡起來。
- 實用的測量與擬合。 第3章包含測量結合的方法，以及用置信區間對資料擬合模型的一節，因此本書把資料分析視為主題的一部分。
- 覆蓋面。 九章在同一框架下涵蓋分子、訊號網路、種群、輸運和隨機過程，每章末尾都有習題和延伸閱讀建議。
侷限
- 範圍有所取捨。 內容涵蓋結合、酶動力學、表達與運輸、網路動力學、生長、輸運和隨機過程；它不是生物工程的概覽，也沒有例如生物材料或醫療器械方面的章節。
- 篇幅大、內容密。 全書約570頁，結合（第3章）和生長（第7章）兩章尤其長，一學期的課程必須有所取捨。
- 需要背景知識。 出版社把它定位為化學工程和生物工程的高年級本科及研究生課程，因此讀者需要定量方面的準備和一定的分子生物學基礎。
在課程中的定位
在本課程的書目中，這是對分子與細胞過程的定量論述。Ann Saterbak、Ka-Yiu San 和 Larry McIntire 的 Bioengineering Fundamentals 是圍繞守恆定律組織的第一門課；Saltzman 的 Biomedical Engineering: Bridging Medicine and Technology 從生物學向外構建這一領域；Ritter 等人的 Biomedical Engineering Principles 是強調定量分析與設計的入門書；Enderle 的 Introduction to Biomedical Engineering 是內容廣泛的概覽。Hobbie 與 Roth 的 Intermediate Physics for Medicine and Biology 則把物理學應用於生理學和醫學。
宜在讀過一本入門教材、並學過微分方程和分子細胞生物學之後再讀 Wittrup 等人的這本書。它與 Hobbie 和 Roth 互補：那本書圍繞物理組織，這一本則圍繞分子與細胞模型組織。
如何使用本書
本書適合化學工程和生物工程方向的高年級本科生和研究生，是作者為他們在 MIT 和明尼蘇達大學講授的課程而編寫的。微積分、微分方程以及入門生物和化學是合理的準備。
實用的閱讀計劃：
- 核心： 第1至4章，奠定速率過程、結合和酶動力學的基礎。
- 隨後： 第5章（基因表達與運輸）和第6章（網路動力學），討論細胞層面的行為。
- 按興趣： 第7章（生長）適合生物過程和種群方面的工作，第8章（輸運與反應的耦合）適合藥物遞送和組織穿透，第9章（隨機過程）適合單細胞變異性。
閱讀案例研究時最好對照原始論文，並在每章之後做習題；習題和非線性最小二乘一節，是這些方法真正變得可用的地方。