01 / 导读
导读
引用
Wittrup, K. D., Tidor, B., Hackel, B. J., & Sarkar, C. A. (2020). Quantitative Fundamentals of Molecular and Cellular Bioengineering. MIT Press.
章节概要
全书共九章，正文约570页。出版社介绍说，这是面向化学与生物工程师的一部著作，发展生物分子与细胞现象的动态模型：描述生物功能背后的分子与细胞事件，构建模型来研究这些事件，并通过实例说明如何用模型来设计和解释实验。内容从最小尺度走向细胞尺度，逐步增加复杂性，并注重对机理假说的实验检验。大多数章节都有基于已发表研究论文的案例研究、延伸阅读建议和习题。
第1章：Introduction to Biological Rate Processes（生物速率过程导论）
开篇一章（约27页）说明速率过程模型的动机：什么是生物速率过程，为什么值得建立模型，如何构建机理模型，以及如何验证模型。验证部分点出了与实验的一致性、与替代模型的比较、预测与可证伪性，以及参数敏感性分析。本章最后讨论基本主题：稳态与平衡、扰动、速率形式，以及特征时间与长度尺度。
第2章：Noncovalent Binding Interactions（非共价结合相互作用）
一个篇幅较长的章节（约80页），涵盖动力学速率常数、热力学（状态函数、自由能与标准态），以及对结合亲和力的能量贡献：静电作用、氢键、范德华相互作用、疏水效应，以及形变能与熵。接着讨论蛋白质结合界面与热力学循环分析、环境对结合速率的影响（阿伦尼乌斯关系、过渡态理论、静电效应），以及光与物质相互作用的测量，并有一节讲荧光应用。本章包含四项案例研究。
第3章：Binding Equilibria and Kinetics（结合平衡与动力学）
继第7章之后最长的一章（约100页）。从单价结合等温线和结合动力学开始，转向多结合位点（独立位点、协同性、亲合力与有效浓度，以及细胞表面的二价结合）。后面各节涵盖结合的测量方法（弛豫动力学、生物传感器、微孔板免疫测定、微流控测定、透析、光谱学、等温滴定量热法），并以模型对数据的拟合收尾：非线性最小二乘、拟合参数的置信区间和全局拟合。
第4章：Enzyme Kinetics（酶动力学）
酶作为催化剂及其速率定律（米氏方程、双底物动力学、底物抑制、协同酶、pH 与温度效应），随后是可逆抑制，包括药理学抑制剂和紧密结合抑制剂。后面各节把动力学应用于信号通路（酪氨酸激酶、G蛋白与G蛋白偶联受体）、代谢（通量控制系数、基于约束的模型）和水解调节酶（半胱天冬酶、血液凝固级联、细胞外金属蛋白酶）。
第5章：Gene Expression and Protein Trafficking（基因表达与蛋白质运输）
本章处理合成、降解与生长，包括生物合成中的纯延迟，然后是蛋白质分选的区室模型，涉及受体—配体运输和囊泡运输。
第6章：Network Dynamics（网络动力学）
先讲非线性动力学，再讲开关与阈值（通过同源多聚化、分子滴定和零级效应产生的超敏感性，以及双稳态开关）、适应（负反馈、非相干前馈和其他拓扑结构）和振荡，并以细胞周期和昼夜节律为例。
第7章：Population Growth and Death Models（种群生长与死亡模型）
最长的一章（约100页）。从典型生长曲线开始，然后是细胞培养生长的限制、生物反应器（Monod 恒化器和补料分批发酵罐）、细胞与机体的死亡，以及区室生长模型，其中包括细胞周期模型、体内细胞群体、流行病与感染，以及混合群体。
第8章：Coupled Transport and Reaction（输运与反应的耦合）
输运对结合的影响、两步结合、Smoluchowski 扩散极限与表面，随后是组织穿透的标度分析、区室模型（传质系数与药代动力学模型），以及大分子拥挤。
第9章：Discrete Stochastic Processes（离散随机过程）
泊松统计、随机模拟（Gillespie 方法及其近似）、随机基因表达、噬菌体感染中的随机性、扩散与随机游走，以及组合生物信息学。
核心概念
第1–3章：速率过程与结合
- 机理模型的构建与验证：根据假设的机理建立模型并加以检验。
- 结合亲和力、热力学与动力学：非共价结合的平衡与速率描述。
- 协同性与亲合力：多个结合位点的行为。
- 非线性最小二乘：带置信区间的模型对数据拟合。
第4–6章：酶、表达与网络
- 米氏速率定律：基本的酶促速率表达式。
- 区室模型：把蛋白质分选与运输视为相连的区室。
- 超敏感性、双稳态、适应与振荡：网络动力学分析的行为。
第7–9章：种群、输运与随机性
- 生长曲线与恒化器：种群生长与生物反应器模型。
- 输运与反应的耦合：输运对结合的影响、标度分析与拥挤。
- Gillespie 模拟：精确的随机模拟及其近似方法。
评析
优点
- 清晰的建模主线。 第1章阐述如何构建和验证机理模型，后面各章在结合、酶、网络、种群、输运和随机事件中不断回到这一过程。
- 来自文献的案例研究。 第2至9章包含基于已发表论文的案例研究，从 Luria–Delbrück 的细菌突变研究（1943年）到2017年关于由序列协变预测突变效应的研究，把模型与实验联系起来。
- 实用的测量与拟合。 第3章包含测量结合的方法，以及用置信区间对数据拟合模型的一节，因此本书把数据分析视为主题的一部分。
- 覆盖面。 九章在同一框架下涵盖分子、信号网络、种群、输运和随机过程，每章末尾都有习题和延伸阅读建议。
局限
- 范围有所取舍。 内容涵盖结合、酶动力学、表达与运输、网络动力学、生长、输运和随机过程；它不是生物工程的概览，也没有例如生物材料或医疗器械方面的章节。
- 篇幅大、内容密。 全书约570页，结合（第3章）和生长（第7章）两章尤其长，一学期的课程必须有所取舍。
- 需要背景知识。 出版社把它定位为化学工程和生物工程的高年级本科及研究生课程，因此读者需要定量方面的准备和一定的分子生物学基础。
在课程中的定位
在本课程的书目中，这是对分子与细胞过程的定量论述。Ann Saterbak、Ka-Yiu San 和 Larry McIntire 的 Bioengineering Fundamentals 是围绕守恒定律组织的第一门课；Saltzman 的 Biomedical Engineering: Bridging Medicine and Technology 从生物学向外构建这一领域；Ritter 等人的 Biomedical Engineering Principles 是强调定量分析与设计的入门书；Enderle 的 Introduction to Biomedical Engineering 是内容广泛的概览。Hobbie 与 Roth 的 Intermediate Physics for Medicine and Biology 则把物理学应用于生理学和医学。
宜在读过一本入门教材、并学过微分方程和分子细胞生物学之后再读 Wittrup 等人的这本书。它与 Hobbie 和 Roth 互补：那本书围绕物理组织，这一本则围绕分子与细胞模型组织。
如何使用本书
本书适合化学工程和生物工程方向的高年级本科生和研究生，是作者为他们在 MIT 和明尼苏达大学讲授的课程而编写的。微积分、微分方程以及入门生物和化学是合理的准备。
实用的阅读计划：
- 核心： 第1至4章，奠定速率过程、结合和酶动力学的基础。
- 随后： 第5章（基因表达与运输）和第6章（网络动力学），讨论细胞层面的行为。
- 按兴趣： 第7章（生长）适合生物过程和种群方面的工作，第8章（输运与反应的耦合）适合药物递送和组织穿透，第9章（随机过程）适合单细胞变异性。
阅读案例研究时最好对照原始论文，并在每章之后做习题；习题和非线性最小二乘一节，是这些方法真正变得可用的地方。