Introduction to Bioinformatics（生物信息学导论）

引用

Lesk, A. M. (2019). Introduction to Bioinformatics (5th ed.). Oxford University Press.

章节概要

第五版约400页，共十章，最后附有简短的结语（Conclusions）。各章配有练习和习题以及推荐阅读书目；牛津大学出版社的配套网站另外提供练习答案、习题提示、“weblems”（借助网络完成的习题）、书中的 Perl 程序和网络链接列表。出版社列出的新增内容包括新一代测序、功能预测、序列组装、表观基因组学、基因编辑的生物信息学，以及单核苷酸变异的影响。

第1章：引言

约47页，是分量不小的开篇。从练习可以看出，本章复习 DNA 和 RNA 的化学、遗传密码与翻译，并引入图（节点和边）作为表示关系的工具。两个案例研究使用简短的 Perl 程序，一个把 DNA 序列翻译成蛋白质，另一个把相互重叠的片段拼接起来；一道 weblem 要求学生讲述 CRISPR/Cas 的发现经过。

第2章：从遗传学到基因组

从经典遗传学走向整个基因组：限制性酶切图谱与凝胶电泳、生命之树各类群的基因组大小、测序、重叠群（contig）与覆盖度，以及组装中使用的字符串和图方法，包括后缀树和欧拉路径。练习还把 DNA 证据用于个体识别和亲缘关系问题，例如亲子鉴定、性别判定以及理查三世遗骸的鉴定。

第3章：生命全景

概览已测序的基因组及其揭示的内容，附有已完成的真核生物基因组表和截至2018年3月的基因组计划进展表。练习和 weblem 涉及遗传病的遗传方式、线粒体遗传、操纵子、基因水平转移、产生人类珠蛋白基因的重复事件，以及蛋白质功能的分类。

第4章：序列比对与系统发育树

本书的核心方法章，也是篇幅最长的章之一。内容包括点阵图（Box 4.1 给出 Perl 程序）、PAM 和 BLOSUM 等替换矩阵、动态规划比对、用 BLAST 和 PSI-BLAST 进行数据库搜索、多序列比对与谱（profile），以及由距离矩阵构建系统发育树。一组 weblem 沿着生命之树从灵长类一路上溯到后口动物。

第5章：结构生物信息学与药物发现

介绍蛋白质结构：稳定结构的作用力、二级结构以及发夹、β-α-β 单元、TIM 桶等常见折叠模体，直系同源与旁系同源，卷曲螺旋预测，以及蛋白质数据库（Protein Data Bank）的使用。练习随后转向药物设计、配体结合和结合的热力学。

第6章：科学出版物与档案：媒介、内容、获取与呈现

讨论生物学知识如何存储和查找：科学文献与 PubMed、开放获取与版权、Protein Data Bank 等数据库，以及从文本中检索信息，包括识别基因名和蛋白质名，以及自然语言的歧义问题。

第7章：人工智能与机器学习

介绍分类及其评估（真阳性与假阳性、ROC 曲线及其曲线下面积、训练集）、用主成分分析降维，以及由权重和阈值构成的神经网络，包括“没有隐藏层的网络无法计算异或”这一经典局限，以及把数据映射到更高维的特征空间。一个案例研究区分编码蛋白质和不编码蛋白质的 RNA 转录本，weblem 则把这些方法用于蛋白质结构分类。

第8章：系统生物学导论

回到把图作为生物网络模型的思路：路径与最短路径（以伦敦地铁为例逐步演示）、度分布，以及无标度网络及其生长。习题还引入信息论的观念，例如区分若干对象需要多少个是非问题、数据压缩以及 Burrows-Wheeler 变换。

第9章：代谢途径

内容包括酶动力学（含米氏方程关系）、用酶学委员会（EC）编号和 Gene Ontology 标识符为酶命名、具体的生物合成途径，以及不同物种之间代谢途径的比较。

第10章：组织的调控与调控的组织

最后一章讨论调控与细胞的组织：检测相互作用的实验方法，如噬菌体展示、双杂交筛选和结构测定；相互作用的能量学；以及转录调控网络的连接方式，包括调控因子与靶基因之间反复出现的连接模式。全书以简短的结语收尾。

核心概念

第1–3章：生物学与基因组背景

• 遗传密码与翻译：密码子到氨基酸的对应关系，也是书中第一个程序所实现的内容。
• 基因组组装：由相互重叠的读段重建基因组；覆盖度和重叠群衡量进展，后缀树和欧拉路径是工具。
• 比较基因组学：不同生物的基因组在基因组成、基因重复和水平转移方面揭示了什么。

第4–5章：序列与结构

• 替换矩阵：PAM、BLOSUM 等表格，为一种氨基酸被另一种取代的可能性打分。
• 动态规划：在较小问题最优解的基础上逐步求出最优比对的方法。
• 数据库搜索：用 BLAST 和基于谱的 PSI-BLAST 寻找远缘同源序列。
• 蛋白质结构层次：二级结构和反复出现的模体组合成折叠。

第6–7章：信息与学习

• 信息检索：在文献和档案中找出相关记录，以及从文本中提取意义的困难。
• 分类器评估：用灵敏度、特异度和 ROC 曲线评判预测方法。
• 神经网络：带阈值的加权单元分层排列，通过学习对数据进行分类。

第8–10章：系统

• 作为图的生物网络：把节点、边、路径和度分布应用于代谢系统和调控系统。
• 酶动力学：反应速率对底物浓度的依赖关系，是途径模型的基础。
• 调控网络：协调基因表达与细胞组织的控制回路。

评析

优点

• 为生物学读者而写。 出版社说明，本书不假定任何预备知识，主要面向没有详细编程知识的生物学读者。在介绍方法之前，开头几章先复习分子生物学和遗传学。
• 练习充足，且有配套支持。 出版社称书中频繁安排例题、自测题、练习和习题。配套网站公布练习答案和习题提示，便于自学；weblem 则把学生引向真实的数据库和服务器。
• 覆盖面广，并贯穿一条轻量的计算线索。 全书涵盖基因组、比对、系统发育、结构、文献数据库、机器学习、网络、代谢途径和调控。正文中的简短 Perl 程序展示了计算的样子，而不把编程当作前提。出版社引用的大学教师推荐语称赞其文字清晰、叙述与图示结合得好。
• 实验室之外的应用。 法医个体识别、亲缘关系和遗传病在练习中反复出现，出版社也把医学、法医学和人类学列为本书涉及的领域。

局限

• 展示编程，但不教授编程。 程序用 Perl 编写，而如今生物信息学中 Perl 的使用已不如 Python；少数 weblem 要求编写 Python 程序，但本书并不教授编程语言。需要编写分析代码的学生，需要另修课程或配合 Compeau 和 Pevzner 那样的书。
• 方法停留在概述层面。 每章用约20～55页覆盖一个广泛领域，因此算法有讲解但不深入展开，对打分和高通量数据的统计处理也有限。
• 快速发展的领域已显陈旧。 2019年版报告的是截至2018年3月的基因组计划进展和当时的机器学习方法；较新的测序技术、数据库和深度学习工具没有涉及。

在课程中的定位

本书是进入本课程的平缓入口。Compeau 和 Pevzner 的 Bioinformatics Algorithms 同样面向初学者，但它从生物学问题出发，通过编程挑战来展开算法；想写代码的学生可以把两本书搭配起来，把 Lesk 的第2章和第4章与该书关于组装和比对的章节对照阅读。Baxevanis、Bader 和 Wishart 的 Bioinformatics 是由各领域专家分章撰写的教材，更深入地讲解数据库和分析工具的实际使用，从基因组注释到表达数据和宏基因组学；在 Lesk 建立了整体框架之后，它是自然的下一本书。

Zvelebil 和 Baum 的 Understanding Bioinformatics 对序列、结构和系统方法作了更长、更数学化的阐述，适合想了解 Lesk 所述内容背后推导的学生。Uri Alon 的 An Introduction to Systems Biology 用微分方程定量地讨论网络模体和设计原则；Lesk 的第8～10章可为其提供定性背景，但 Alon 需要 Lesk 并不要求的微积分知识。

如何使用本书

本书适合需要第一门生物信息学课程的本科一、二年级生物学学生，以及生物医学等生命科学专业的学生；具备入门分子生物学知识即可，不需要编程。计算机背景的学生会发现第1～3章的生物学复习很有用，而计算部分偏轻。

建议的阅读安排：

• 核心： 第1、2、4章。三章合起来提供生物学背景、测序与组装，以及整个生物信息学都要用到的比对与搜索方法。在运行真实的搜索之前，先手工完成第4章的练习。
• 第二层： 第3章（比较基因组学）和第5章（蛋白质结构）；对于将来走向结构生物学或药理学的学生，第5章必不可少。
• 选读： 第6、7章可按需阅读；想了解如何评判预测方法，就读第7章。第8～10章构成系统生物学的简短入门，可在课程末尾作为一个单元学习。

要积极利用配套网站：在那里核对练习答案，放弃之前先看习题提示，每章做几道 weblem，因为它们把正文与实际使用的数据库和服务器联系起来。运行书中的 Perl 程序，或用 Python 改写，观察算法如何运作。由于该领域变化很快，书中提到的数据库和工具应查对其当前版本。