Introduction to Bioinformatics（生物資訊學導論）

引用

Lesk, A. M. (2019). Introduction to Bioinformatics (5th ed.). Oxford University Press.

章節概要

第五版約400頁，共十章，最後附有簡短的結語（Conclusions）。各章配有練習和習題以及推薦閱讀書目；牛津大學出版社的配套網站另外提供練習答案、習題提示、「weblems」（藉助網路完成的習題）、書中的 Perl 程式和網路連結列表。出版社列出的新增內容包括新一代定序、功能預測、序列組裝、表觀基因組學、基因編輯的生物資訊學，以及單核苷酸變異的影響。

第1章：引言

約47頁，是分量不小的開篇。從練習可以看出，本章複習 DNA 和 RNA 的化學、遺傳密碼與翻譯，並引入圖（節點和邊）作為表示關係的工具。兩個案例研究使用簡短的 Perl 程式，一個把 DNA 序列翻譯成蛋白質，另一個把相互重疊的片段拼接起來；一道 weblem 要求學生講述 CRISPR/Cas 的發現經過。

第2章：從遺傳學到基因組

從經典遺傳學走向整個基因組：限制性酶切圖譜與凝膠電泳、生命之樹各類群的基因組大小、定序、重疊群（contig）與覆蓋度，以及組裝中使用的字串和圖方法，包括字尾樹和歐拉路徑。練習還把 DNA 證據用於個體識別和親緣關係問題，例如親子鑑定、性別判定以及理查三世遺骸的鑑定。

第3章：生命全景

概覽已定序的基因組及其揭示的內容，附有已完成的真核生物基因組表和截至2018年3月的基因組計劃進展表。練習和 weblem 涉及遺傳病的遺傳方式、粒線體遺傳、操縱子、基因水平轉移、產生人類珠蛋白基因的重複事件，以及蛋白質功能的分類。

第4章：序列比對與系統發育樹

本書的核心方法章，也是篇幅最長的章之一。內容包括點陣圖（Box 4.1 給出 Perl 程式）、PAM 和 BLOSUM 等替換矩陣、動態規劃比對、用 BLAST 和 PSI-BLAST 進行資料庫搜尋、多序列比對與譜（profile），以及由距離矩陣構建系統發育樹。一組 weblem 沿著生命之樹從靈長類一路上溯到後口動物。

第5章：結構生物資訊學與藥物發現

介紹蛋白質結構：穩定結構的作用力、二級結構以及髮夾、β-α-β 單元、TIM 桶等常見摺疊模體，直系同源與旁系同源，捲曲螺旋預測，以及蛋白質資料庫（Protein Data Bank）的使用。練習隨後轉向藥物設計、配體結合和結合的熱力學。

第6章：科學出版物與檔案：媒介、內容、獲取與呈現

討論生物學知識如何儲存和查詢：科學文獻與 PubMed、開放獲取與版權、Protein Data Bank 等資料庫，以及從文本中檢索資訊，包括識別基因名和蛋白質名，以及自然語言的歧義問題。

第7章：人工智慧與機器學習

介紹分類及其評估（真陽性與假陽性、ROC 曲線及其曲線下面積、訓練集）、用主成分分析降維，以及由權重和閾值構成的神經網路，包括「沒有隱藏層的網路無法計算異或」這一經典局限，以及把資料映射到更高維的特徵空間。一個案例研究區分編碼蛋白質和不編碼蛋白質的 RNA 轉錄本，weblem 則把這些方法用於蛋白質結構分類。

第8章：系統生物學導論

回到把圖作為生物網路模型的思路：路徑與最短路徑（以倫敦地鐵為例逐步演示）、度分佈，以及無標度網路及其生長。習題還引入資訊論的觀念，例如區分若干對象需要多少個是非問題、資料壓縮以及 Burrows-Wheeler 變換。

第9章：代謝途徑

內容包括酶動力學（含米氏方程關係）、用酶學委員會（EC）編號和 Gene Ontology 識別碼為酶命名、具體的生物合成途徑，以及不同物種之間代謝途徑的比較。

第10章：組織的調控與調控的組織

最後一章討論調控與細胞的組織：檢測相互作用的實驗方法，如噬菌體展示、雙雜交篩選和結構測定；相互作用的能量學；以及轉錄調控網路的連接方式，包括調控因子與靶基因之間反覆出現的連接模式。全書以簡短的結語收尾。

核心概念

第1–3章：生物學與基因組背景

• 遺傳密碼與翻譯：密碼子到胺基酸的對應關係，也是書中第一個程式所實現的內容。
• 基因組組裝：由相互重疊的讀段重建基因組；覆蓋度和重疊群衡量進展，字尾樹和歐拉路徑是工具。
• 比較基因組學：不同生物的基因組在基因組成、基因重複和水平轉移方面揭示了什麼。

第4–5章：序列與結構

• 替換矩陣：PAM、BLOSUM 等表格，為一種胺基酸被另一種取代的可能性評分。
• 動態規劃：在較小問題最優解的基礎上逐步求出最優比對的方法。
• 資料庫搜尋：用 BLAST 和基於譜的 PSI-BLAST 尋找遠緣同源序列。
• 蛋白質結構層次：二級結構和反覆出現的模體組合成摺疊。

第6–7章：資訊與學習

• 資訊檢索：在文獻和檔案中找出相關記錄，以及從文本中提取意義的困難。
• 分類器評估：用靈敏度、特異度和 ROC 曲線評判預測方法。
• 神經網路：帶閾值的加權單元分層排列，透過學習對資料進行分類。

第8–10章：系統

• 作為圖的生物網路：把節點、邊、路徑和度分佈應用於代謝系統和調控系統。
• 酶動力學：反應速率對底物濃度的依賴關係，是途徑模型的基礎。
• 調控網路：協調基因表達與細胞組織的控制迴路。

評析

優點

• 為生物學讀者而寫。 出版社說明，本書不假定任何預備知識，主要面向沒有詳細程式設計知識的生物學讀者。在介紹方法之前，開頭幾章先複習分子生物學和遺傳學。
• 練習充足，且有配套支援。 出版社稱書中頻繁安排例題、自測題、練習和習題。配套網站公佈練習答案和習題提示，便於自學；weblem 則把學生引向真實的資料庫和伺服器。
• 覆蓋面廣，並貫穿一條輕量的計算線索。 全書涵蓋基因組、比對、系統發育、結構、文獻資料庫、機器學習、網路、代謝途徑和調控。正文中的簡短 Perl 程式展示了計算的樣子，而不把程式設計當作前提。出版社引用的大學教師推薦語稱讚其文字清晰、敘述與圖示結合得好。
• 實驗室之外的應用。 法醫個體識別、親緣關係和遺傳病在練習中反覆出現，出版社也把醫學、法醫學和人類學列為本書涉及的領域。

局限

• 展示程式設計，但不教授程式設計。 程式用 Perl 編寫，而如今生物資訊學中 Perl 的使用已不如 Python；少數 weblem 要求編寫 Python 程式，但本書並不教授程式設計語言。需要編寫分析程式碼的學生，需要另修課程或配合 Compeau 和 Pevzner 那樣的書。
• 方法停留在概述層面。 每章用約20～55頁覆蓋一個廣泛領域，因此演算法有講解但不深入展開，對評分和高通量資料的統計處理也有限。
• 快速發展的領域已顯陳舊。 2019年版報告的是截至2018年3月的基因組計劃進展和當時的機器學習方法；較新的定序技術、資料庫和深度學習工具沒有涉及。

在課程中的定位

本書是進入本課程的平緩入口。Compeau 和 Pevzner 的 Bioinformatics Algorithms 同樣面向初學者，但它從生物學問題出發，透過程式設計挑戰來展開演算法；想寫程式碼的學生可以把兩本書搭配起來，把 Lesk 的第2章和第4章與該書關於組裝和比對的章節對照閱讀。Baxevanis、Bader 和 Wishart 的 Bioinformatics 是由各領域專家分章撰寫的教材，更深入地講解資料庫和分析工具的實際使用，從基因組註釋到表達資料和宏基因組學；在 Lesk 建立了整體框架之後，它是自然的下一本書。

Zvelebil 和 Baum 的 Understanding Bioinformatics 對序列、結構和系統方法作了更長、更數學化的闡述，適合想了解 Lesk 所述內容背後推導的學生。Uri Alon 的 An Introduction to Systems Biology 用微分方程定量地討論網路模體和設計原則；Lesk 的第8～10章可為其提供定性背景，但 Alon 需要 Lesk 並不要求的微積分知識。

如何使用本書

本書適合需要第一門生物資訊學課程的大學部一、二年級生物學學生，以及生物醫學等生命科學專業的學生；具備入門分子生物學知識即可，不需要程式設計。資訊背景的學生會發現第1～3章的生物學複習很有用，而計算部分偏輕。

建議的閱讀安排：

• 核心： 第1、2、4章。三章合起來提供生物學背景、定序與組裝，以及整個生物資訊學都要用到的比對與搜尋方法。在執行真實的搜尋之前，先手工完成第4章的練習。
• 第二層： 第3章（比較基因組學）和第5章（蛋白質結構）；對於將來走向結構生物學或藥理學的學生，第5章必不可少。
• 選讀： 第6、7章可按需閱讀；想了解如何評判預測方法，就讀第7章。第8～10章構成系統生物學的簡短入門，可在課程末尾作為一個單元學習。

要積極利用配套網站：在那裡核對練習答案，放棄之前先看習題提示，每章做幾道 weblem，因為它們把正文與實際使用的資料庫和伺服器連結起來。執行書中的 Perl 程式，或用 Python 改寫，觀察演算法如何運作。由於該領域變化很快，書中提到的資料庫和工具應查對其當前版本。